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ダビガトランの拮抗薬の効果について [医療のトピック]

こんにちは。
石原藤樹です。

朝から健診結果の整理などして、
紹介状を書きかけて、
それから今PCに向かっています。

それでは今日の話題です。

今日はこちら。
ダビガトランの拮抗薬の効果.jpg
今月のthe New England Journal of Medicine誌に掲載された、
ワルファリンに代わる新しい抗凝固剤の、
拮抗薬の効果についての論文です。

長くワルファリンは内服で使用可能な唯一の抗凝固剤でした。
その主な用途は心房細動における脳卒中及び塞栓症と、
静脈血栓症(深部静脈血栓症と肺血栓塞栓症)の予防です。
ただし、健康保険の適応には、
厳密には心房細動は含まれていません。
適応外処方として、長く使用されているのです。

その心房細動における予防効果は、
6つの偽薬と比較した大規模臨床試験のメタ解析において、
62%脳塞栓の発症リスクを低下させています。
同様の解析で低用量アスピリンは、
2割程度のリスク低下に留まっていますから、
明確にワルファリンの有効性がアスピリンに勝っています。

しかし、2011年に直接トロンビン阻害剤である、
ダビガトラン(商品名プラザキサ)が発売され、
2012年4月には第ⅹa因子阻害剤である、
リバーロキサバン(商品名イグザレルト)が発売されました。
この両者の薬剤は、
メカニズムは異なりますが、
ワルファリンと同様の血栓塞栓症の予防効果を持ち、
切り替えも可能な薬剤です。

その後第Ⅹa因子阻害剤は、
2013年2月にアピキサバン(商品名エリキュース)が、
2014年9月にはアドキサバン(商品名リクシアナ)が加わりました。

このエドキサバンは、
整形領域の手術後の静脈血栓塞栓症の予防としては、
2011年7月に既に使用が開始されています。

以上のような近年発売されたワルファリン以外の経口抗凝固剤を、
そのままの表現ですが、
新規抗凝固剤(Novel Oral AntiCoagulants: NOAC )と呼んでいます。

ワルファリンは、
ダビガトラン以降の新規抗凝固剤と比較すると、
幾つかの欠点を持っています。

食品や薬との相互作用が多く、
食事や投薬が制限を受けてしまうことと、
そうした相互作用のために、
効果が不安定になり易いことです。

食事制限の代名詞は納豆で、
ワルファリンを使用されている患者さんは、
原則として納豆は禁忌ですが、
新規抗凝固剤の使用時には、
そうした制限はありません。

その一方で、ワルファリンには、
血液でPT-INRという指標を測定することにより、
薬の効果を数値で確認することが出来、
副作用にも対応し易いという利点があります。

副作用の代表は出血ですが、
消化管出血や脳内出血などを合併症として起こした時に、
ワルファリンを使用中であれば、
ビタミンKがこれに拮抗するので、
速やかにその効果を相殺することが可能です。

しかし、ダビガトランなどの新規抗凝固剤には、
そうした特異的な拮抗薬が存在せず、
その抗凝固作用をモニタリングする、
簡単な検査も存在していないので、
急性の出血時に対応し難い、
という点が欠点として指摘されています。

そこで、
新規抗凝固剤のダビガトランについて、
結合する抗体であるイダルシズマブという注射剤が開発されました。

体内のダビガトランに速やかに結合し、
そのトロンビンへの結合を阻害して、
ダビガトランの効果を速やかに減弱させることを、
目的とした薬です。

今回の論文では、
実際にダビガトランを使用中に、
重篤な出血を来たしたり、
手術などの出血を伴う治療を行なった患者さんに対して、
その拮抗薬を注射し、
その効果と安全性を検証しています。

試験は世界35ヶ国の184の施設で登録が行われ、
主に心房細動における脳塞栓の予防のために、
ダビガトランが使用されている患者さんが、
重篤な出血の合併症を起こした場合と、
緊急の手術や処置が必要で、
ダビガトランの拮抗薬の使用を、
主治医が必要と判断したケースで、
イダルシズマブの5グラムの静脈注射を行ない、
その使用後4時間以内の効果と安全性とを検証しています。

試験の性質上、
くじ引きをしたり、
偽薬を使用したりする方法ではなく、
コントロールも置かれていません。

薬剤の効果は、
希釈トロンビン時間とエカリン凝固時間、
という方法により判断されています。

トータルな解析事例は90例で、
イダルシズマブの投与により、
凝固機能は患者の88から98%において正常化し、
その影響は数分以内に現れました。

重篤な出血を起こした事例においては、
凝固能は中央値11.4時間で回復していました。

つまり、イダルシズマブを使用することにより、
速やかにダビガトランの抗凝固作用は相殺され、
凝固能は改善することが確認されました。

ただ、今回の登録者の死亡率は20%と高く、
死亡事例の半数は拮抗剤の投与後96時間以降に起こっています。
つまり、ダビガトランとは関連のない病状によるものと、
想定されます。
腎機能が正常である場合には、
ダビガトランの半減期は12から14時間程度ですから、
その時間を全身管理を行なって治療する以上の付加的な効果が、
ダビガトランの拮抗薬を使用することにあるのか、
と考えると、
かなり微妙な感じがします。

個人的には全ての事例に用いるのではなく、
腎機能が低下した事例での出血などに、
限定しての使用が適切であるように感じました。

勿論こうした薬剤が開発されたこと自体は、
非常に意義のあることです。

しかし、どのような状況において、
このような薬の使用が本当に患者さんのメリットになるのか、
というような点については、
今後より精緻な検証の積み重ねが、
不可欠なように思います。

それでは今日はこのくらいで。

今日が皆さんにとっていい日でありますように。

石原がお送りしました。
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コメント 1

AF冠者

毎朝ワーファリン2錠を飲むたびに死ぬまで服薬をしなけれbならないのか、副作用はいずれ出るだろう、などと考えていますが、かかりつけ医は他の凝固剤は一切出ません。
別なことですが、1997年に大腸内視鏡検査を受けポリープ4個を取り以降1998/2個 2000/0 2002/1個 2004/2個 2006,2006,2008,2010と異常はありませんでしたが、5年ほど受診しておりませんが、外国では10年単位と書かれてあったような気がします。79歳ではその必要性もどうかと思いますが如何なものでしょうか。
by AF冠者 (2015-08-10 11:15) 

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