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レビー小体型認知症とアルツハイマー型認知症の予後比較 [医療のトピック]

こんにちは。
北品川藤クリニックの石原です。

今日は金曜日でクリニックは休診ですが、
老人ホームの診療などには廻る予定です。

それでは今日の話題です。
今日はこちら。
レビーとアルツハイマーの予後比較.jpg
2019年のAgeing Research Reviews誌に掲載された、
認知症のタイプによる予後を比較した論文です。

認知症の中で最も多いのは、
国内外を問わずアルツハイマー型認知症ですが、
特徴的な幻視やパーキンソン症状などを特徴とし、
脳の組織においてレビー小体という特徴的な所見のある、
レビ-小体型認知症は、
アルツハイマー型認知症に次ぐ診断頻度を持っています。

このレビー小体型認知症の生命予後が、
アルツハイマー型認知症より悪いのではないか、
という見解は以前よりあり、
それを示唆する疫学データも発表されていますが、
否定的な結果も報告されていて、
一定の結論には至っていません。

レビー小体型認知症の確定診断は、
患者さんの死後に脳を解剖しないといけないので、
多数例のデータは得られにくいですし、
臨床症状からの診断も、
適切に行われれば一定の信頼性はあるものですが、
診断基準が変化しているなどの事情もあって、
複数のデータを比較しにくいという欠点があります。

今回のデータは、
これまでの主だった臨床データをまとめて解析することにより、
この問題の現時点での検証を行ったものです。

これまでの11の臨床研究の、
トータル22952名の認知症患者のデータをまとめて解析したところ、
そのうちの20923名はアルツハイマー型認知症で、
2029名はレビー小体型認知症でした。
これはレビー小体型認知症については、
臨床診断によるものです。

両者の予後を比較したところ、
その診断後アルツハイマー型認知症の患者は、
平均で5.66年(SD±5.32)で死亡したのに対して、
レビー小体型認知症では、
診断後平均で4.11年(SD±4.10)で死亡していました。
死亡リスクはアルツハイマー型認知症と比較して、
レビー小体型認知症では1.35倍(95%CI: 1.17から1.55)有意に増加していました。

前述のように、
レビー小体型認知症の診断はばらつきのあるものなので、
今回の結果のみでレビー小体型認知症の生命予後が、
アルツハイマー型認知症より低いと、
断じることは危険ですし、
これはあくまで過去の治療水準によるものですが、
仮に両者に差があるとすれば、
それは病態の差によるものなのか、
それとも環境要因や治療の差によるものなのか、
今後より詳細な検証を行うことにより、
両者の予後の改善に、
結び付くことを期待したいと思います。

それでは今日はこのくらいで。

今日が皆さんにとっていい日でありますように。

石原がお送りしました。
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重症のインフルエンザに対する早期タミフル治療の有効性 [医療のトピック]

こんにちは。
北品川藤クリニックの石原です。

今日は午前午後ともいつも通りの診療になります。

それでは今日の話題です。
今日はこちら。
タミフルのタイプ毎の有効性.jpg
2019年のClinical Infectious Diseases誌に掲載された、
重症のインフルエンザに対するオセルタミビル(タミフル)の有効性についての論文です。

インフルエンザには、
現在複数の治療薬が日本では使用可能ですが、
世界的にその有効性が確認されているのは、
オセルタミビル(タミフル)のみです。

現状多くのガイドラインにおいて、
肺炎などで重症化したインフルエンザや、
基礎疾患があって重症化の可能性が高い場合には、
症状出現後48時間以内に、
オセルタミビルの治療を開始することが推奨されています。

しかし、その根拠はそれほど確かなものではありません。

これまでに無作為介入試験のような、
精度の高い臨床試験において、
オセルタミビルの使用が生命予後に与える影響が、
確認されたことはありません。

ただ、集中治療室に運ばれるような重症の患者さんを、
くじ引きで治療と未治療に分けるというような方法は、
実際には倫理的に困難です。

そこで事例を集めて比較するような臨床研究になるのですが、
現状それほど精度の高いデータが多くはなく、
その結果もまちまちであるのが実態です。
また、インフルエンザには複数のタイプがありますが、
多くのこの分野のデータは、
2009年に発生したインフルエンザA/H1N1pdm09を対象としていて、
それ以外のタイプに対する有効性のデータは、
極めて限られています。

今回の研究はギリシャにおいて、
インフルエンザと診断されて集中治療室に入室し、
人工呼吸器の装着に至った18歳以上の患者で、
オセルタミビルによる治療が施行された1330名を対象として、
オセルタミビルの使用が症状出現後48時間以内に開始された場合と、
それ以降に開始された場合とを比較検証しています。

対象となった1330名中、
46.8%に当たる622名が、
集中治療室において死亡しています。

インフルエンザの型をA香港型(H3N2)、A型(H1N1pdm09)、
そしてB型の3つに分けて検証したところ、
A香港型においては、
発症2日以内のオセルタミビル治療は、
それ以降に開始した場合と比較して、
集中治療室における死亡のリスクを、
相対リスクで31%(95%CI: 0.49から0.94)有意に低下させていました。
生存した患者のみでの検証では、
早期のオセルタミビル治療は、
集中治療室の入院日数を1.8日(95%CI: 0.5から3.5)、
これも有意に短縮させていました。

しかし、この死亡リスクの低下は、
A型(H1N1pdm09)とB型のインフルエンザにおいては、
有意には認められませんでした。

今回の検証においては、
A香港型に起因する重症のインフルエンザ感染症に限って、
発症2日以内のオセルタミビルの使用は、
有意に患者さんの生命予後を、
改善するという可能性が示唆されました。

オセルタミビルの治療効果については、
あまり明確な結論が出ていませんが、
今回の比較的大規模な臨床データにおいて、
一定の生命予後改善効果の得られた意義は大きく、
本当にウイルス型による治療効果の違いがあるのか、
という点を含めて、
今後更なる検証が必要であるように思います。

それでは今日はこのくらいで。

今日が皆さんにとっていい日でありますように。

石原がお送りしました。
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新薬イメグリミンは糖尿病治療の切り札か? [医療のトピック]

こんにちは。
北品川藤クリニックの石原です。

今日は水曜日なので診療は午前中で終わり、
午後は産業医の面談で都内を廻る予定です。

それでは今日の話題です。
今日はこちら。
イメグリミン.jpg
2015年のDrugs R D誌に掲載された、
糖尿病の新薬についてのそれまでの知見をまとめた総説です。

その薬の名前がイメグリミン(imeglimin)です。

イメグリミンはこれまでにないメカニズムを持つ、
糖尿病治療のブレイクスルーになることを期待されている新薬で、
飲み薬ですが、
今のところ2015年以降はあまりめぼしい論文が発表されていません。

フランスのポクセル社の開発品で、
日本では大日本住友製薬と提携し、
現在日本でも第3相の臨床試験が施行されているところです。

イメグリミンは複数の作用により、
糖尿病を改善する薬です。

2型糖尿病の主な病態は3種類あります。

ブドウ糖を細胞が利用する時に必要なホルモンである、
インスリンの不足と、
インスリンの効きが悪くなること(インスリン抵抗性)、
そして肝臓からの糖新生の増加です。

これまでに多くの糖尿病治療薬が開発されていますが、
概ねこの3種類の病態のうちの1つに主に働くもので、
この3つの病態全てを改善するものはありませんでした。

たとえば、インスリンの注射はインスリン不足は改善しても、
インスリン抵抗性は改善せず、
高インスリン血症を惹起するので、
低血糖は起こりやすく、
動脈硬化も進行しやすいという欠点がありました。

一方でこのイメグリミンは動物実験において、
膵臓のインスリン分泌細胞を保護してその減少を抑制し、
血糖上昇に依存性にインスリン分泌を刺激します。
また、肝臓や筋肉においてインスリン抵抗性を改善して、
ブドウ糖の取り込みを促進し、
肝臓でのブドウ糖の産生も抑制します。

つまり、いずれも動物実験での知見ですが、
2型糖尿病の3種類の病態を、
全て改善するという可能性が示唆されたのです。

それでは、何故単独の薬剤にこのような作用があるのでしょうか?

これは実際は明確には分かっていないのですが、
この薬剤はミトコンドリアに作用して、
その働きを正常に保つような働きがあるようです。

糖尿病の病態には、
その全てにおいてミトコンドリアの機能異常が、
関連しているという仮説があります。

これまでミトコンドリア機能を改善することで、
糖尿病の病態を改善するような薬はありませんでしたから、
この仮説が事実であるとすると、
イメグリミンには糖尿病の病態を、
本質的な意味で改善する働きがある可能性があるのです。

それでは、臨床的なイメグリミンの有効性は、
どの程度のものなのでしょうか?

この点についてはその効果は意外にマイルドで、
通常量のメトホルミンやDPP4阻害剤(シタグリプチン)と、
ほぼ同等程度の血糖降下作用やHbA1c低下作用が臨床試験で報告されていて、
現在用量を変えて、メトホルミンに上乗せするような形での、
臨床試験が複数進行(一部は終了)しているようです。

イメグリミンは本当に夢の新薬となるのでしょうか?

その結論までにはまだ多くの道のりがありそうです。

それでは今日はこのくらいで。

今日が皆さんにとっていい日でありますように。

石原がお送りしました。
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地中海ダイエット論文の取り下げとその影響 [医療のトピック]

こんにちは。
北品川藤クリニックの石原です。

今日は午前午後ともいつも通りの診療になります。

それでは今日の話題です。
今日はこちら。
地中海ダイエット論文取り下げの波紋.jpg
2019年のBritish Medical Journal誌に掲載された検証記事ですが、
地中海ダイエットの健康への効果を実証したとして、
発表当時大いに話題となった論文が、
取り下げられ、再解析の上再掲載された顛末と、
その問題点を検証したものです。

この雑誌の検証記事は、
その妥当性はともかくとして、
いつもかなり辛辣で面白いのですが、
今回も世界一の臨床医学の専門誌である、
the New England Journal of Medicine誌を、
ある意味徹底しておちょくるような内容となっています。

地中海ダイエットと言うのは、
地中海沿岸の地方で、
心臓病の死亡率が低いことに注目して発案され、
1960年代から提唱されている食事療法です。

その内容は、
オリーブオイルや魚介類、果物やナッツ、野菜を多く摂り、
その一方で赤身の肉や肉の脂身、
卵や乳製品、バターや生クリームなどは制限する、
という食事法です。
アルコールはワインが推奨されています。

この地中海ダイエットが、
心筋梗塞や脳卒中の予防効果を有するのではないか、
という考えは以前からあり、
これまでに観察研究のデータや、
心筋梗塞を起こした患者さんの再発予防のデータは存在していますが、
まだそうした発作は起こしてはいないけれど、
起こすリスクの高いような方においての、
予防効果について精度の高いデータは、
これまでにあまり存在しませんでした。

その一次予防効果について検証された画期的な内容の論文が、
2013年のthe New England Journal of Medicine誌の巻頭に掲載されました。

それがこちらです。
地中海ダイエットのオリジナル論文.jpg
この研究はスペインにおいて、
7447名の心筋梗塞や脳卒中のリスクが高い方を、
ほぼ2500名ずつの3つの群に分け、
1つの群はコントロールとして、
低脂肪の指導のみを行ない、
もう1つの群は通常の地中海ダイエットに、
エクストラヴァージンオリーブオイルを強化し、
3つ目の群ではオリーブオイルではなくナッツを増やして、
その後の経過を観察しています。

試験はもっと長期間の予定でしたが、
明確な差が付いたために、
平均観察期間が5年弱の段階で中途終了となっています。

その結果はどのようなものだったのでしょうか?

心筋梗塞や脳卒中の発症とそれによる死亡は、
トータルで288名に発症し、
内訳はコントロール群で109件に対して、
オリーブオイル強化の地中海ダイエットでは96件、
ナッツ強化の地中海ダイエットでは83件となり、
いずれもコントロールと比較して、
ほぼ30%の相対リスクの低下を有意に認めました。

興味深いことには、
このリスクの低下は、
心筋梗塞よりもより脳卒中において多く見られ、
脳卒中のリスクの低下は、
40%に達していました。

脳卒中の発症予防に、
これだけ明確な差のついた食事療法のデータというものは、
これまでに存在しなかったと思います。

この多く薬剤を凌駕するようなダイエットの効果は、
地中海ダイエットの評価をいやが上にも高めることとなりました。

しかし…

この論文については、
その発表当時から疑問を呈する意見もありました。

この研究では、
通常の食事にオリーブオイルとナッツを足しているだけで、
それ以外の地中海ダイエットの特徴には、
あまり注意が払われていません。
コントロール群の食事内容も明確ではないので、
どの程度地中海ダイエットの効果を見ているのか、
判然としない点があります。

また、心筋梗塞と脳卒中と死亡リスクが併せて算出されている中で、
個別に有意な低下が見られているのは脳卒中のみです。
その点もやや不自然な印象があります。

そして、2017年の麻酔科学の専門誌に、
ショッキングな論文が掲載されました。

無作為介入試験とされる臨床試験の論文のデータを、
独自の解析でそれが本当に無作為に分けられているのかを検証したところ、
一流の専門誌に載った論文でも、
その多くで不自然なデータの分布が認められた、
という内容でした。

要するにデータの改竄もしくは恣意的な群分けが、
多くの論文で疑われるという結果です。

この基準を当てはめてみると、
2013年の地中海ダイエットの論文は、
明らかに群間のデータが揃いすぎていて、
データの信頼性は低いということが、
誰の目にも明らかになったのです。

そして、2018年にこの論文は取り下げられ、
代わりに無作為ではない臨床試験として、
データを再解析した論文が同誌に再掲載されました。
その論文がこちらです。
地中海ダイエットの修正論文.jpg
この論文では、
2013年の論文のデータのうち、
1588人分は適切に無作為に群分けされていなかった、
と認めています。

対象者には多くの家族が含まれていて、
くじ引きをすることなく、
1つの群に入れられるなどしていたのです。

ただ、そうした点を勘案しても、
臨床試験としての結論は、
ほぼ変わらなかった、という結論になっています。

そんなことがあるでしょうか?

にわかには信じがたい結果です。

この研究は早期に有意差が出て打ち切られているため、
再検証のための充分なデータが、
実際にはないのではないか、というのが、
解説記事の筆者らの意見です。

2013年の論文のデータは、
メタ解析などとして、
実際には他の数多くの論文でも活用されています。

そうしたメタ解析の信頼性を、
どう考えれば良いのでしょうか?

今回の事例は、
New England誌が、
無理矢理にその体面を保ったような玉虫色のものですが、
国内外を問わず臨床試験のデータの信頼性というのは、
医学の根幹を揺るがすような問題を秘めているようです。

それでは今日はこのくらいで。

今日が皆さんにとっていい日でありますように。

石原がお送りしました。
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スタチンの飲み忘れが生命予後に与える影響について [医療のトピック]

こんにちは。
北品川藤クリニックの石原です。

今日は午前午後ともいつも通りの診療になります。

それでは今日の話題です。
今日はこちら。
スタチンの飲み忘れと生命予後.jpg
2019年のJAMA Cardiology誌に掲載された、
コレステロール降下剤を使用している患者さんの、
薬の飲み忘れが予後に与える影響についての論文です。

薬の有効性を評価する上で、
常に大きな問題となるのは薬の飲み忘れです。

特に脂質異常症の治療薬であるスタチンの場合、
長期の使用継続が必要である一方で、
飲み忘れがあっても、
特に身体の不調が起こるという訳ではありません。
血圧の薬であれば、
血圧が上昇することを確認出来るので、
飲み忘れは良くないと思うことが出来ますが、
スタチンの効果は血液の検査をしないと確認出来ませんから、
尚更飲み忘れが起こりやすいのです。

上記文献に引用されているデータによると、
スタチン治療を開始して1年後には、
患者さんは平均すると処方されている数の半分しかスタチンを飲んでおらず、
2年後には30%しか飲んでいませんでした。

スタチンの有効性は、
特に心筋梗塞などの心血管疾患に罹患した場合の、
二次予防(再発予防)に顕著です。

それではこうした場合に、
患者さんのスタチンの飲み忘れは、
どのような影響を及ぼすのでしょうか?

今回の研究では、
アメリカの退役軍人の臨床データを活用して、
心筋梗塞などの心血管疾患の二次予防目的で、
スタチンを継続使用しているトータル317104名を対象とし、
処方歴から治療期間における飲み忘れを計算し、
生命予後との関連を検証しています。
8割が白人種での検討です。

その結果、
9割以上の薬を忘れずに飲んでいる場合と比較して、
処方の遵守率が70から89%であると、
総死亡のリスクが1.08倍(95%CI: 1.06から1.09)、
遵守率が50から69%であると1.21倍(95%CI: 1.18から1.24)、
遵守率が50%未満であると1.30倍(95%CI: 1.27から1.34)、
それぞれ有意に増加していました。

つまり、
スタチンの飲み忘れが多いほど、
患者さんの生命予後に悪影響が生じる、
という結果です。

これはある意味では当たり前の結果ですが、
スタチンの二次予防の有効性を裏側から示すもので、
その飲み忘れという臨床上で極めて一般的な問題の、
実臨床に近い条件のデータとして、
非常に意義のあるものだと思います。

それでは今日はこのくらいで。

今日が皆さんにとっていい日でありますように。

石原がお送りしました。
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