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SGLT2阻害剤のアジア人種での有効性 [医療のトピック]

こんにちは。
北品川藤クリニックの石原です。

今日はクリニックは休診ですが、
老人ホームの診療などには廻る予定です。

それでは今日の話題です。

今日はこちら。
エンパグリフロジンのアジア人での効果.jpg
今年のCirculation Journal誌に掲載された、
海外でその心血管疾患予防効果で注目された、
エンパグリフロジンという2型糖尿病治療薬のデータを、
アジア人種のみで解析した論文です。
掲載誌は日本循環器学会雑誌の英語版です。

SGLT2阻害剤は、
尿細管でのブドウ糖の再吸収を抑制する薬剤で、
このことにより、
ブドウ糖が尿に大量に排泄され、
血糖値が低下します。

これまでにないメカニズムの新薬として、
日本でも何種類も発売されています。

しかし、
この薬は膵臓のα細胞に働いて、
グルカゴンの分泌を刺激する作用があり、
それが糖尿病の成因から言って、
病態の改善に逆行するのではないか、
という危惧があります。

そうした点からも、
問題となるのはこの薬の長期成績です。

長期の使用により、
糖尿病の合併症として一番生命予後に影響する、
心筋梗塞や脳卒中などの心血管疾患に、
どのような影響を与え、
生命予後を改善するかどうかが、
糖尿病治療薬の善し悪しを決める、
最も大きなポイントなのです。

この点について多くの臨床試験が行われていますが、
肯定的な結果が得られたのは、
EMPA-REG OUTCOMEと題された大規模臨床試験が初めてで、
その結果は2015年のNew England…誌に掲載されました。

使用されているSGLT2阻害剤は、
エンパグリフロジン(Empagliflozin)、
日本では6番目に発売されたSGLT2阻害剤で、
ジャディアンスという商品名で使用されています。

世界42カ国で登録された、
7020名の心血管疾患を持っている2型糖尿病の患者さんを対象として、
通常の糖尿病治療(メトホルミンなど)を行なった上で、
患者さんにも主治医にも分からないように、
3つのグループに分けます。
偽薬と、エンパグリフロジン1日10ミリグラム、
そして1日25ミリグラムの3つのグループです。

この用量は日本でも使用されているものと同じです。

平均3.1年の経過観察において、
心血管疾患による死亡と、
急性心筋梗塞と脳卒中の発症とを合わせた事例は、
エンパグリフロジン使用群では、
4687例中10.5%に当たる490例であったのに対して、
偽薬群では2333例中12.1%に当たる282例で、
エンパグリフロジンの使用により、
心血管疾患の発症は、
トータルで14%有意に低下しました。

心筋梗塞や脳卒中の発症については、
両群で有意差はありませんでしたが、
心血管疾患による死亡に関しては、
有意に相対リスクを38%低下させていました。
また、総死亡のリスクについても、
有意に32%低下させていました。

この結果はかなり画期的なもので、
3年という短期間で、
これだけ生命予後に差が付いたというデータは、
あまり例がありません。

その後SGLT2阻害剤は評価が高まり、
日本でも使用が拡大しています。

ただ、ここで1つ問題となるのは、
この薬の心血管疾患予後改善作用には、
人種差があるのではないか、ということです。

上記のエンパグリフロジンの臨床試験は世界で行われ、
その中には日本などのアジアも含まれています。

そこで今回の研究では、
エンパグリフロジンの上記の臨床試験の中で、
アジア人のみのデータを再解析しています。

アジア人種の総数は1517名で、
その内訳はエンパグリフロジン1日10㎎が505名、
1日25㎎が501名、そして偽薬が511名です。

ここで心疾患による死亡と、
急性心筋梗塞と脳卒中を併せたリスクは、
エンパグリフロジンの使用により、
32%(95%CI;0.48から0.95)有意に低下していました。
心血管疾患による死亡も56%(95%CI;0.49から0.77)有意に低下していましたが、
総死亡のリスクは低下傾向はあるものの、
有意ではありませんでした。

このように、エンパグリフロジンのアジア人種での有効性は、
ほぼトータルな有効性と遜色はなく、
有害事象にも明確な差は認められませんでした。

従って、現状はSGLT2阻害剤の使用は、
国外と同様に考えて大きな問題はなさそうです。

それでは今日はこのくらいで。

今日が皆さんにとっていい日でありますように。

石原がお送りしました。

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よろしくお願いします。

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慢性腎臓病・心不全・肝障害におけるメトホルミンの使用について [医療のトピック]

こんにちは。
北品川藤クリニックの石原です。

今日は午前午後ともいつも通りの診療になります。

それでは今日の話題です。

今日はこちら。
メトホルミンの内臓障害への使用.jpg
今年のAnnals of Internal Medicine誌に掲載された、
2型糖尿病の世界的な第一選択薬である、
メトホルミンの慢性内臓障害時の安全性についての論文です。

メトホルミン(商品名メトグルコなど)は、
世界的に2型糖尿病の第一選択薬の位置が確立している薬剤です。

ただ、その評価の経緯には紆余曲折がありました。

アメリカにおいては1994年に承認されましたが、
同系統のビグアナイト系の薬剤であったフェンフォルミンが、
乳酸アシドーシスという重篤な副作用のために、
1997年に販売中止に至ったという経緯もあり、
乳酸アシドーシスのリスクが高い対象についての、
処方制限が多く設けられました。

具体的には慢性腎臓病や心不全、
肝障害の患者さんに対しては、
使用に対して警告が出されました。

ただ、その後の臨床データの蓄積により、
メトホルミンの使用と乳酸アシドーシスとの間には、
それほど明確な関連はないことが報告され、
中等度の腎機能低下や心不全における安全性も報告されました。

そのため、2006年にアメリカのFDAは、
急性な不安定のケースを除いて、
心不全でのメトホルミンの使用に対する警告を外し、
慢性腎臓病についても、
推計糸球体濾過量という数値が30ml/min/1.73㎡以上であれば、
その使用に対する警告を外しました。

一方で日本においては、
心不全は禁忌で、
中等度以上の腎機能低下や肝機能障害も禁忌の扱いです。
更には高齢者も慎重投与の扱いとなっています。

この場合の中等度以上の腎機能障害や肝機能障害が、
具体的にどのような状態を指しているのかは、
必ずしも明確ではないのですが、
日本で行われた臨床試験において、
肝機能障害は正常上限値を2.5倍以上超えたケースを除外し、
腎機能障害では血液のクレアチニン濃度が、
男性で1.3mg/dL以上、女性で1.2mg/dL以上を除外した、
と言う記載があり、
これが一応の目安となっています。

このように、国内外でもメトホルミンの使用の基準には、
差があるのが実際なのです。

今回の研究は2型糖尿病で、
中等度以上の慢性腎臓病や心不全、
慢性肝臓病を伴っている患者さんでの、
メトホルミンのこれまでの使用データをまとめて解析する方法で、
この問題の検証を行っています。

その結果、
慢性腎臓病については、
推計の糸球体濾過量が30ml/min/1.73㎡以上であれば、
メトホルミンの使用は安全で、
患者さんの予後にも良い影響が期待できる、
というデータが得られました。
肝障害や心不全においても、
中等度の肝障害や肝硬変を伴うケース、
中等度の心不全において、
メトホルミンは生命予後に悪影響を与えてはいませんでした。

ただ、肝障害や心不全の重症度の指標は、
臨床研究によって異なっているため、
どの数値までが安全、というような、
明確な指標は得られませんでした。

このように、明らかに重症と考えられるような病態を除いては、
内臓障害があるからと言って、
メトホルミンによる有害事象が増加するという根拠はなく、
幅広い患者さんに安全に使用が可能であるというのが、
最近の世界的な知見の流れだと言って良いようです。

日本の添付文書ももう少し明確な表現に、
改められるべきではないかと思います。

それでは今日はこのくらいで。

今日が皆さんにとっていい日でありますように。

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虫歯菌と認知機能との関連について [医療のトピック]

こんにちは。
北品川藤クリニックの石原です。

今日は水曜日で診療は午前中で終わり、
午後は産業医の面談に都内を廻る予定です。

それでは今日の話題です。

今日はこちら。
ミュータンス菌と脳出血.jpg
2016年12月のScientific Reports誌に掲載された、
虫歯菌と脳の微小出血と認知機能低下との関連を検証した、
日本の研究者による論文です。

感染症と脳卒中などの動脈硬化性疾患が、
関連があるという報告は多く存在しています。
動脈硬化には血管内皮の損傷や炎症が、
大きな要因となっていて、
そこに特定の細菌やウイルスなどが関与しているのでは、
というような推論も多くなされています。
ただ、実際に特定の感染と動脈硬化性疾患との関連が、
明確に証明されたような研究結果は殆どありません。

その1つとして口腔内の虫歯や歯槽膿漏などの感染と、
動脈硬化性疾患、特に脳卒中との関連が、
最近注目を集めています。

上記論文の著者らのグループは、
特に特定のタイプの虫歯の原因菌と、
脳の病変との関連性を精力的に研究されています。

虫歯の原因菌であるミュータンス菌という細菌には、
コラーゲン結合蛋白質であるcnmをコードする遺伝子を持つものがあります。

このcnmという蛋白質を持っていると、
コラーゲンという繊維組織に結合することが可能となります。
虫歯のミュータンス菌としては、
エナメル質の下にある象牙質にコラーゲンがあるので、
そこに接着することで虫歯が進行するのです。

一方で、血流に乗って脳に運ばれたミュータンス菌が、
血管内皮にあるコラーゲンに接着すると、
そこで炎症を起こして血管病変を形成しやすくなるのではないか、
という推論が可能となります。

ミュータンス菌を感染させたネズミにおいては、
血液から脳に達したcnm陽性のミュータンス菌が、
脳血管の内皮のコラーゲンに結合して、
そこに病変を作ることにより、
血管が脆くなって出血を来すことが報告されています。

これは実験的な条件下でのことですから、
虫歯の細菌が簡単に血液脳関門を通過して、
脳血管に接着するとは通常は考えにくいと思うのですが、
cnm陽性のミュータンス菌の感染が、
脳の微小出血のリスクになる、
という疫学データは存在しています。
その菌のコラーゲン結合活性が高いほど、
脳深部の微小出血の数も増加する、
というような報告もあるので、
満更関連のない話とも言い切れません。

今回の論文においては、
279名の平均年齢70歳の一般住民を対象として、
まず唾液の検査でcnm陽性のミュータンス菌がいるかどうかを確認し、
脳MRI検査で微小脳出血の有無と、
認知機能を計測してその間の関連を検証しています。

論文中に紹介されている脳の微小出血の事例がこちらです。
脳内微小出血画像.jpg
MRIのちょっと特殊な条件での画像により、
黒く抜けた点のように見えている部分が、
小さな出血病変です。

その結果…

cnm陽性のミュータンス菌は、
91名で検出されていて、
そのうちの59%に当たる54名で、
MRI上の微小脳出血が認められました。
一方でcnm陽性のミュータンス菌が陰性であった188名では、
微小脳出血が認められたのは、
10%に当たる19名に過ぎませんでした。
これは明らかにコラーゲン結合能のあるミュータンス菌があると、
微小脳出血が有意に多い、と言う結果になっています。
このうち実際にコラーゲン結合能を測定して、
それが10%以上あるという条件で絞り込むと、
そうした結合能の高いミュータンス菌は、
71名で検出されていて、
そのうちの61%に当たる41名で、
MRI上の微小脳出血が認められたのに対して、
それ以外の208名中では、
微小脳出血が認められたのは14%に当たる30名に過ぎませんでした。

次に認知機能との関連ですが、
MMSEという現在最も広く使用されている、
認知症の診断のための検査の結果では、
コラーゲン結合能のあるミュータンス菌のあるなしで、
認知機能の差はありませんでした。
唯一ある特定の音から始まる言葉を、
どれだけ多く言えるかの試験において、
若干の差が認められました。

結果は正直微妙なもので、
確かにコラーゲン結合能の高いミュータンス菌があると、
脳の微小出血が多いことは事実だと思います。
ただ、これが本当にミュータンス菌が脳に移行して、
血管壁に吸着したせいなのか、
と言う点については、
ある種の口腔内の不潔な環境や、
虫歯が進行しやすいような体質などが、
影響している可能性を否定は出来ないように思います。

個人的には血液脳関門を通過したミュータンス菌が、
脳血管に付着して出血の原因となり、
それが認知症の原因にもなるという仮説は、
大分無理があるように感じるのですが、
それでもミュータンス菌の特定の性質と、
脳内病変との間に関連があるという結果は興味深く、
また別個のアプローチで他の研究グループが、
検証を行うようなことがあれば、
脳卒中や認知症の原因としての、
画期的な発見に結び付く可能性を、
秘めているようにも思います。

それでは今日はこのくらいで。

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リラグルチドの非アルコール性脂肪性肝疾患改善効果 [医療のトピック]

こんにちは。
北品川藤クリニックの石原です。

今日は午前午後ともいつも通りの診療になります。

それでは今日の話題です。

今日はこちら。
リラグルチドの肝臓脂肪減少効果.jpg
今年のJ Clin Endocrinol Metab 誌に掲載された、
糖尿病治療薬により脂肪肝を改善する試みについての論文です。

肝機能障害が命に関わるのは、
肝硬変や肝臓癌になった場合で、
その原因としてはB型肝炎やC型肝炎による慢性肝炎や、
アルコール性肝障害が知られています。
ただ、最近それ以外で注目されているのが、
アルコールを飲まないのに脂肪肝や脂肪肝炎を発症し、
中には肝硬変に至り肝臓癌を合併する事例もある、
非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)です。

この非アルコール性脂肪性肝疾患の治療には、
今の時点で確実と言われる方法が認められていませんが、
最近注目されている治療薬の1つが、
2型糖尿病治療薬であるGLP1アナログの使用です。

GLP1アナログはインクレチン関連薬と呼ばれる注射薬で、
インスリン抵抗性の改善作用もあり、
また体重減少効果のあることで、
肥満症の治療薬としても研究が進められています。

メカニズムは必ずしも明確ではありませんが、
これまで動物実験や少数例の臨床研究において、
GLP1アナログの使用により非アルコール性脂肪肝炎の状態が、
改善したという報告が複数存在しています。
ただ、例数は概ね10例程度と少なく、
糖尿病とそうでない患者さんとが混在しているなど、
その効果を実証するにも充分なものとは言えませんでした。

そこで今回の研究では、
2型糖尿病でメトホルミンなどの治療を行なっていても、
HbA1cが7%を超えている患者さんに対して、
GLP1アナログであるリラグルチド(商品名ビクトーザ)を、
1日1.2mg皮下注で使用し、
半年間の経過観察を行っています。
対象者は68名でこれまでで最も大規模なものです。
問題は脂肪肝の改善をどのように計測するかですが、
これまでの研究では肝生検を行って、
直接細胞の状態を比較しているのですが、
今回は使用前後でMRスペクトロスコピーという検査を行い、
非侵襲的に肝細胞の脂肪含量を測定して、
その比較を行っています。
これは非アルコール性脂肪性肝疾患を確認している訳ではないのですが、
肝障害の指標であるALTは、
対象者では平均で45.9とやや上昇はしています。

その結果、
リラグルチドの治療により、
その前後で体重は減少してHbA1cは低下、
肝障害の指標であるALTも有意に低下して、
それに伴い肝臓の脂肪含量は31%有意に低下していました。
この脂肪含量の低下は、
対象者の年齢、体重減少、
ララグルチド使用前の脂肪含量との相関が認められ、
リラグルチドによる体重減少が認められなかった患者さんでは、
脂肪含量の有意な減少も認められませんでした。

要するに、
2型糖尿病の患者さんにリラグルチドを使用すると、
非アルコール性脂肪性肝疾患のあるケースでも、
肝細胞内の脂肪含量の低下が認められるのですが、
それは主に体重減少に伴うものの可能性が高そうだ、
と言う結果になっています。

GLP1アナログは肥満や脂肪肝の改善にも、
一定の効果があることは間違いがなさそうですが、
その効果はそれほど著明と言えるほどのものではなく、
高価な注射薬であるという点も考えると、
その適応をどうするかは、
慎重な判断が必要であるように思います。

それでは今日はこのくらいで。

今日が皆さんにとっていい日でありますように。

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非ビタミンK阻害抗凝固薬の低用量とワルファリンの効果比較 [医療のトピック]

こんにちは。
北品川藤クリニックの石原です。

今日は午前午後ともいつも通りの診療になります。

それでは今日の話題です。

今日はこちら。
低用量新規抗凝固剤の効果比較.jpg
今年のBritish Medical Journal誌に掲載された、
最近心房細動という不整脈の脳梗塞予防に、
主に使用されている経口抗凝固剤剤を、
低用量で使用した場合の有効性と安全性についての論文です。

心房細動という年齢と共に増加する不整脈があり、
特に慢性に見られる場合には心臓内に血栓が出来て、
それが脳の血管に詰まることにより、
脳塞栓症という脳梗塞を発症します。

これを予防するために、
抗凝固剤と呼ばれる薬が使用されいます。

この目的で古くから使用されているのがワルファリンです。

ワルファリンは非常に優れた薬ですが、
納豆が食べられないなど食事に制限が必要で、
定期的に血液検査を行って、
量の調節を行う必要があります。

こうしたワルファリンの欠点を克服する薬として、
2011年以降に日本でも使用が開始されているのが、
直接トロンビン阻害剤やⅩa因子阻害剤の、
新規抗凝固剤を呼ばれる一連の薬剤です。

直接トロンビン阻害剤のダビガトラン(商品名プラザキサ)、
Ⅹa因子阻害剤のリバーロキサバン(商品名イグザレルト)、
アピキサバン(商品名エリキュース)、
エドキサバン(商品名リクシアナ)などがその代表です。

最近は新規抗凝固剤という名称から、
非ビタミンK阻害抗凝固剤という言い方をするようになっています。

この非ビタミンK阻害抗凝固剤の有効性は、
コントロールされたワルファリンとほぼ同等と考えられています。
ワルファリンと比較した場合の主な利点は、
消化管出血などの出血系の有害事象が少ないことと、
量の調節が基本的には不要である点です。

ただ、そうは言っても腎機能が低下すると、
薬剤が蓄積しやすくなるので、
薬剤毎に設定は微妙に違いますが、
通常より低用量が設定されていて、
ダビガトランについては通常量が1日300mgであるのに対して、
低用量が1日220mg、
リバーロキサバンについては通常量が1日20㎎に対して、
低用量が15㎎、
アピキサバンについては通常量が1日10㎎に対して、
低用量が5㎎ということになっています。

臨床医としては、
重篤な出血系の副作用が起こることが、
一番怖いので、
どうしても少な目の量で使用したい、
というバイアスが働きます。

臨床試験では腎機能低下や高齢の患者さんで、
低用量の使用が行われていて、
その脳塞栓予防効果はやや落ちるものの、
条件が同じワルファリンとは同等の効果とされています。

ただ、実際にはそうした患者さんのデータの数は少なく、
臨床試験ではなく実際の臨床においての、
有効性と安全性についてのデータはあまりありません。

そこで今回の研究では、
国民総背番号制が取られているデンマークにおいて、
非ビタミンK阻害抗凝固薬のうち、
ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバンの、
それぞれ低用量の使用を、
ワルファリンと比較して、
その有効性と安全性とを検証しています。
非弁膜症生心房細動の患者さんへの使用に限っての解析で、
病名は処方の登録を元にした解析なので、
患者さんを登録して調べるような研究ではありません。

トータルで55644名の心房細動の患者さんが対象となり、
そのうちダビガトラン使用者が8875名、
リバーロキサバン使用者が3476名、
アピキサバン使用者が4400名、
そしてワルファリン使用者が38893名となっています。

1年の経過観察において、
脳塞栓及び全身の塞栓症の発症率は、
ワルファリンが3.7%、ダビガトランが3.3%、
リバーロキサバンが3.5%とほぼ同等であったのに対して、
アピキサバンは4.8%と相対的に高い数値となっていました。
3種類の非ビタミンK阻害抗凝固剤をワルファリンと比較すると、
統計的には有意差はありませんでしたが、
矢張り低用量のアピキサバンで、
血栓症のリスクが高い傾向が認められました。

出血系の合併症については、
ワルファリンと比較して3種類の新規抗凝固剤とも、
有意な違いはありませんでした。

つまり、今回の実際の臨床のデータからは、
通常より低用量を使用した場合、
リバーロキサバンとダビガトランは、
ワルファリンと同等であるけれど、
アピキサバンはワルファリンより脳塞栓の予防効果が劣る可能性がある、
という結果になっています。

ただ、今回のデータは個々の患者さんの、
腎機能の測定値が分かっていないので、
正確な効果の比較にはなっていません。
低用量の処方になった背景が、
個々に異なっている可能性があり、
それが大きなバイアスになっているからです。

それでも、
日本ではアピキサバンの日本人での臨床試験のデータから、
低用量のアピキサバンが有効性と安全性のバランスが取れているように、
思われていた部分があり、
一般臨床においてはそうではない可能性がある、
という今回の結果は非常に興味深いものだと思います。

現状非ビタミンK阻害抗凝固剤の有効性と安全性には、
それほど明確な差はないと、
考えておいた方が良いかも知れません。

それでは今日はこのくらいで。

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