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デノスマブ(プラリア)の閉経後骨粗鬆症への長期効果 [医療のトピック]

こんにちは。
北品川藤クリニックの石原です。

今日は午前午後ともいつも通りの診療になります。

それでは今日の話題です。

今日はこちら。
デノスマブの長期効果.jpg
今年のLaccet Diabetes&Endocrinology誌に掲載された、
日本でも最近広く使用されている骨粗鬆症の注射薬の、
長期の効果と安全性を検証した論文です。

取り上げられているデノスマブ(Denosumab)は、
2012年には骨転移などの骨病変の治療薬として、
ランマークという名称で発売され、
2013年の6月には、
用量設定を変えてプラリアという名称で、
骨粗鬆症の治療薬として日本でも発売されています。

骨粗鬆症の治療薬は、
数年毎にメカニズムの異なる新薬が開発され、
その度に医療費が跳ね上がることを除けば、
患者さんに対する恩恵も大きな、
医療における「成長分野」です。

現状ビスフォスフォネートと呼ばれる、
骨を壊す細胞の働きを抑える薬が、
最も有効性の確立した薬剤として、
広く使用されています。

しかし、ビスフォスフォネートは、
5年を越える継続使用のメリットと安全性が、
必ずしも確立されていない、という問題があることと、
病的骨折や顎骨壊死など、
薬剤との因果関係が否定出来ない、
有害事象の存在が指摘されています。

最近使用が開始された副甲状腺ホルモンの注射薬は、
強力に骨形成を促進することにより、
より強力に骨塩量を増加させる効果が確認されています。
副甲状腺ホルモンは、
持続的に作用すれば骨を壊す方向に働くのですが、
間歇的に使用すると骨を増やす方向に働くのです。
これは現在最も強力な骨形成促進剤ですが、
細胞の増殖を促す作用から、
発癌のリスク増加を、完全には否定出来ません。
そのため最大でも2年程度の使用で、
経過を観察する方針が取られています。

そして、
もう1つのデノスマブは抗RANKLモノクローナル抗体です。

RANKLというのは、
NF-κB活性化受容体リガンドの略称で、
これは一種の炎症性のサイトカインで、
その主な働きは骨の破骨細胞の元になる細胞の、
表面にある受容体にくっつき、
骨を壊す細胞である、
破骨細胞の分化を阻害することになります。

そもそも骨を壊す細胞である破骨細胞は、
白血球の一種である単球系の細胞が、
何段階かの刺激により分化して成熟したもので、
それが骨の表面に取り付いて骨を壊します。

RANKというのはこの白血球にある受容体で、
そこにくっつくのがRANKLというリガンドです。
RANKLとRNAKが結合することにより、
破骨細胞は分化するのですが、
デノスマブはRANKLに特異的に結合して、
RANKとRANKLの結合を阻害し、
それにより破骨細胞の分化を抑制するのです。

ややこしいのですが、
お分かり頂けたでしょうか?

抗RANKLモノクローナル抗体であるデノスマブは、
皮下注射で使用することにより、
血液中に移行し、
破骨細胞の分化を抑制し、
結果として破骨細胞を減らして、
骨塩量の低下を防ぎます。

白血球が体内で入れ替わるまで、
その効果は持続しますから、
半年に一度の注射で有効性は維持されるのです。

これは完全なヒト型抗体なので、
体内で安定して存在し、
身体の免疫の攻撃を受け難いと考えられます。

この薬はまず、
多発性骨髄腫や癌の骨転移における、
骨病変の治療目的で適応が取得されました。
これはランマーク皮下注と言う名称で発売され、
半年に1回120ミリグラムという用量です。
ところが、この用量では重症の低カルシウム血症の発症が多いので、
骨粗鬆症に対しては、
その半分の60ミリグラムの用量の注射薬が、
今度はプラリア皮下注という名称で、
2013年に発売されたのです。

2009年のNew England…誌に掲載された、
FREEDOMという大規模臨床試験の結果によると、
閉経後の骨粗鬆症の患者さんに対して、
デノスマブを3年間継続使用した結果として、
偽薬と比較して新たな背骨の骨折を68%、
股関節の骨折(大腿骨頸部骨折)を40%、
そして背骨以外の骨折を20%、
それぞれ有意に低下させていました。

ただ、その時点で3年間を超えるような長期の効果と安全性は、
明らかではありませんでした。

今回の研究はこのFREEDOM試験の継続試験として、
3年間の治療期間が終了後に、
同意の得られた患者さんについては、
更に7年間治療を継続。
偽薬の使用群においても、
希望者には7年間その時点からデノスマブの使用が開始されました。

FREEDOM試験で登録された7808名の閉経後骨粗鬆症女性のうち、
76%に当たる5928名が治療の継続に同意しました。
その更に77%に当たる4550名が治療を継続
(2343名はデノスマブ群でそのまま治療を続け、
2207名は偽薬群でデノスマブによる治療を開始)、
7年後まで治療を継続したのは、
デノスマブ群の1343名と偽薬からスイッチした1283名でした。

これはデノスマブ治療において、
初めて7から10年という長期の効果と安全性を検証した試験になります。

その結果はどのようなものだったのでしょうか?

デノスマブの継続治療により、
3年間の臨床試験中に認められた骨折リスクの低下は、
その後も継続的に認められました。
10年間の継続治療により、
骨量(骨塩量)は背骨で21.7%、
股関節で9.2%、大腿骨頸部で9.0%、
橈骨で2.7%といずれも継続的に増加していました。
これが偽薬からスイッチした7年間の継続治療では、
背骨で16.5%、股関節で7.4%、大腿骨頸部で7.1%、
橈骨で2.3%と、なっていて、
7年後以降の治療においても、
継続的に骨量の増加が認められることが、
ほぼ確認出来る結果になっています。

10年の治療を継続した患者さんのうち、
22例については骨生検が行われています。
骨組織については特に異常な所見は認められませんでした。

2例の顎骨壊死の事例や、
1例の大腿骨の非特異的骨折の事例が認められましたが、
明確にリスクが高いとは言えませんでした。
感染などを含む有害事象の頻度は、
10年間でほぼ一定していました。

つまり、10年間という長期の使用において、
閉経後骨粗鬆症に対するデノスマブの治療効果は、
ほぼ安定して有効であることが確認されました。
長期的な安全性に関しては、
今回の長期の検証では偽薬群は置かれていないので、
確定的とは言えませんが、
少なくともビスフォスフォネートなど他の骨粗しょう症治療薬と比較して、
見劣りのするものではないと言って良いように思います。

このように、長期のデノスマブの有効性が、
確認された意義は大きく、
今後の骨粗鬆症の治療薬のガイドラインなどにも、
影響を与える知見だと思います。
ただ、今回のデータはアジア人種の比率は少なく、
日本人にも同じように適応可能とは限らない、
と言う点には注意が必要です。

それでは今日はこのくらいで。

今日が皆さんにとっていい日でありますように。

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