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原発性胆汁性胆管炎に対するオベチコール酸の効果 [医療のトピック]

こんにちは。
北品川藤クリニックの石原です。

今日は水曜日なので、
診療は午前中で終わり、
午後は別件の仕事の予定です。

それでは今日の話題です。

今日はこちら。
原発性胆汁性胆管炎に対するオベチコール酸の効果.jpg
今月のthe New England Journal of Medicine誌に掲載された、
胆道の病気に対する新薬の効果を見た臨床試験の論文です。

原発性胆汁性胆管炎という病気があります。
これは自己免疫疾患の一種で、
肝臓の中の小さな胆管に、
リンパ球系の炎症が進行性に起こり、
肝硬変や肝不全に移行することもある、
という難病の1つです。

以前は原発性胆汁性肝硬変(PBC)と呼ばれていましたが、
元々小さな胆管に起こる病気で、
肝硬変になる方は比率的には少ないので、
2015年に国際的な取り決めにより、
原発性胆汁性胆管炎という病名に変更となりました。
ただ、難病指定されている関係もあり、
日本ではまだ原発性胆汁性肝硬変という病名も使用されています。

この病気の根本的な治療は未だありませんが、
1991年にウルソデオキシコール酸(商品名ウルソなど)という胆汁酸の一種に、
この病気による検査値を改善する効果のあることが発表されました。
臨床報告自体は1980年代よりあり、
それが精度の高い臨床試験により確認されたのです。
New England…誌に載ったその文献がこちらです。
PBCへのウルソの効果.jpg
文献によれば2年間のウルソの使用(体重kg当たり13から15ミリグラム)により、
偽薬と比較して病状や検査値にはトータルな改善が認められました。

その後も同様の研究結果が複数報告され、
ウルソデオキシコール酸は原発性胆汁性胆管炎の、
標準治療となりました。

ただし、病気の性質上、
肝硬変に以降する患者さんが明確に減ったり、
生命予後が明確に改善した、
というような結果は殆ど得られませんでした。
また、4割の患者さんでは、
この治療による充分な反応は認められませんでした。

つまり、ウルソデオキシコール酸の治療が、
不充分な場合の別の治療が必要なのです。

その1つの候補として注目されているのが、
今回の論文で取り上げられている、
オベチコール酸です。 

胆汁酸は脂肪の消化吸収を助ける作用を持つ物質ですが、
最近の研究により、細胞核の核内受容体である、
FXRという受容体に結合して、
様々な細胞応答を行なう、
という別個の作用も持っています。

このFXRを強く活性化する胆汁酸として誘導された物質が、
オベチコール酸です。

ウルソデオキシコール酸の原発性胆汁性胆管炎に対する効果も、
その一部はFXRを介したものと想定されていますから、
オベチコール酸はより高い有効性が想定されるのです。
そして、既に非アルコール性脂肪肝炎においても、
一定の有効性が確認されています。

今回のオベチコール酸の第三相臨床試験においては、
ウルソデオキシコール酸で効果の不充分か副作用などのために使用が困難な、
原発性胆汁性胆管炎の患者さん217名を、
患者さんにも主治医にも分からないように3つの群に分け、
第1のグループは1日10ミリグラムのオベチコール酸を使用し、
第2のグループは1日5ミリから10ミリグラムのオベチコール酸を使用し、
第3のグループは偽薬を、
ウルソを使用していればそれに上乗せの形で、
12ヶ月の継続使用を行なっています。
全体の93%ではウルソが使用されていました。

比較のポイントは、
ALPという数値が最低でも治療前から15%低下して、
正常上限の1.67倍未満となり、
総ビリルビンが正常となることを有効としています。

治療により有効と判定されたのは、
オベチコール酸5から10ミリグラム群では46%で、
10ミリグラム群では47%であったのに対して、
偽薬では10%に留まっていました。
非侵襲的な肝臓の線維化の指標には、
3群間で有意な差は認められませんでした。

有害事象ではかゆみはオベチコール酸の使用で頻度が高く、
重篤な有害事象もオベチコール酸の使用で高かったのですが、
心不全や肝不全に伴う症状が多く、
あまりオベチコール酸の使用と、
因果関係が想定されるものはありませんでした。

今回の臨床試験では、
確かに一定の上乗せ効果がオベチコール酸には認められています。

ただ、実際には有効であったのは半数以下に留まっていて、
関連は明確ではないとは言え、
全体に有害事象が多くなっている、
という点にも注意が必要です。

今後日本においても、
オベチコール酸は使用されることになると思いますが、
どのような事例に対してこの薬を使用するかどうかは、
まだ今後の知見の蓄積を、
待つ必要がありそうです。

それでは今日はこのくらいで。

今日が皆さんにとっていい日でありますように。

石原がお送りしました。
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