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インスリン細胞増殖刺激ホルモンの話 [医療のトピック]

こんにちは。
六号通り診療所の石原です。

今日は胃カメラの日なので、
カルテの整理をして、
それから今PCに向かっています。

それでは今日の話題です。

今日はこちら。
ベータトロフィン論文.jpg
今年のCell誌に掲載された、
膵臓のインスリン分泌細胞を、
特異的に増殖させる一種のホルモンについての論文です。

糖尿病の治療のブレイクスルーに繋がる、
画期的な発見の可能性が高いのでは、
と注目をされている知見です。

インスリン抵抗性、という病態があります。

インスリンというのは、
ブドウ糖を細胞で利用するのに必須のホルモンで、
その量が減ったり効きが悪くなって、
血液のブドウ糖が上昇した状態が、
所謂「糖尿病」です。

インスリンは膵臓のβ細胞という細胞から分泌されますが、
たとえば肥満で内臓脂肪が蓄積すると、
同じ量のインスリンでは、
同じように血糖値が下がらなくなります。

このようにインスリンの効きが悪くなる状態が、
インスリン抵抗性です。

インスリン抵抗性にも多くのメカニズムがありますが、
シンプルには筋肉や肝臓の細胞にある、
インスリンの受容体の数が減れば、
同じ量のインスリンがあっても、
ブドウ糖が細胞に取り込まれる量が減って、
インスリンの効きが見掛け上悪くなる、
つまりインスリン抵抗性が生じます。

インスリン抵抗性が生じると、
同じ量のブドウ糖を処理するのに、
より多くの量のインスリンが必要となりますから、
通常血液のインスリンの濃度は増加します。
つまり、高インスリン血症の状態になります。

通常の説明では、
膵臓が刺激されて過剰なインスリンが分泌され、
それが長期間継続すると、
やがては膵臓の細胞が疲弊して、
今度はインスリンが出ない状態となり、
血糖が上昇して2型糖尿病になるのだ、
という流れになっています。

ここで1つの疑問は、
過剰なインスリンはどのような刺激により、
どのようなメカニズムで増えるのだろうか、
ということです。

何となくイメージ的には、
膵臓の細胞が血糖の上昇で刺激されて、
いつもより多くのインスリンを出すのではないか、
というように思います。

これはつまり、
膵臓のインスリン分泌細胞の数は増えないけれど、
個々の細胞から出るインスリンが増える、
という考え方です。
それが長期間続くと、
細胞はいつもより沢山の仕事を続けるので、
「残業疲れ」になってしまい、
最終的にはインスリンを出さなくなってしまう、
という流れです。

しかし、実はそうではありません。

生体にインスリン抵抗性が生じると、
インスリンを分泌するβ細胞自体が増殖し、
その数が増えるのです。

個々の細胞の力が増す訳ではなく、
細胞の数が増えるので、
それだけ沢山のインスリンが出るのです。

生理的にこうしたことの起こる、
一番良い例は「妊娠」です。

妊娠中の母体では、
特に妊娠中期以降は強いインスリン抵抗性が生じます。

母体のインスリンの効きが悪くなるのです。

何故こんなことが起こるのかと言うと、
胎盤由来のホルモンに、
インスリンの効きを悪くするような作用があり、
これによって、
より多くのブドウ糖を、
母体ではなく胎児の方に送り込むことが可能になるからです。

そうは言ってもそのままでは、
お母さんの方がブドウ糖を利用出来ずに、
糖尿病になってしまいますから、
そうならないように、
インスリンを過剰に分泌する必要が生じます。

この時、
実は膵臓のβ細胞が一時的に増殖し、
増殖速度が通常の3~4倍に増えて、
より多くのインスリンを分泌することが分かっています。

知見の多くはネズミの実験ですが、
人間でもほぼ同じことが起こっていることは、
多くの証拠があります。

これは妊娠中に限ったことではありません。

ネズミの実験で、
人為的に肝臓のインスリンの受容体を減らすと、
この場合も膵臓のβ細胞の増殖速度は数倍に増加して、
より多くのインスリンを分泌するようになります。

インスリンの受容体を減らすということは、
要するにインスリン抵抗性にする、ということです。

つまり、
理由はどうあれインスリン抵抗性が身体に生じると、
それに反応して膵臓のβ細胞は増殖し、
より多くのインスリンを出すようになるのです。
生理的にこうしたメカニズムがあるのです。

それでは、
一体どのような刺激や信号が、
膵臓のβ細胞に働いて、
その増殖を促すのでしょうか?

ブドウ糖自体が刺激するのだ、という説もあります。
また、一時有力であった説に、
グルコカイネースという、
ブドウ糖を分解する酵素が刺激するのだ、
というものもありました。
インスリンそれ自体や胎盤ホルモン、
インクレチンというインスリン分泌刺激物質が刺激するのだ、
という意見もありましたし、
セロトニンがそれだ、という文献が、
Nature Medicineに出たこともありました。

ただ、そのいずれもが誤りではないのですが、
せいぜい2倍程度にしか増やさなかったり、
β細胞だけを刺激する物質ではなかったり、
増殖の刺激に時間が掛かったりして、
若干の関与はあっても、
実際の現象を説明出来るものではありませんでした。

その後の研究により、
どうやら肝臓や脂肪細胞から分泌される、
何らかの蛋白質が、
β細胞の増殖シグナルを活性化させているのでは、
というところまで話が進みました。

そして、
今回上記の文献の中において初めて、
ネズミの実験ではありますが、
特定の蛋白質をコードする遺伝子が、
その信号の役割を果たしていることが同定されたのです。

それが、
上記の文献における、
ベータトロフィンと名付けられた、
一種のホルモンです。

それではこちらをご覧下さい。
ベータトロフィンのメカニズムの図.jpg
これは上記の文献を解説した、
the New England Journal of Medicine誌の記事にある図です。

Cell誌にも同じような図がありますが、
こちらの方がずっと奇麗に出来ています。

今回の文献の知見を図示したものです。

生理的な妊娠や、インスリン受容体を減少させたような場合、
強いインスリン抵抗性が惹起されると、
肝臓や白色脂肪細胞からは、
ベータトロフィンと呼ばれる遺伝子が発現して蛋白が分泌され、
それがホルモンのように膵臓のβ細胞を刺激すると、
細胞の増殖シグナルが活性化されて、
β細胞のみが特異的に増殖します。

これはネズミの知見ですが、
同種の蛋白をコードする遺伝子が、
人間でも主に肝臓に発現していることは、
確認されています。

ポイントは幾つかありますが、
まずこのホルモン刺激の効果は、
β細胞の増殖速度を17~33倍増やし、
8日間でβ細胞の容積は3倍に増えています。

これによりネズミの耐糖能も正常化し、
刺激によるインスリン分泌も増加しています。
つまり、ベータトロフィンによる刺激は、
腫瘍のようなものではなく、
正常のβ細胞を増殖させているのです。

更にはこれまでの刺激物質の候補とは違って、
分かっている限り、
このベータトロフィンは純粋にβ細胞のみを増殖させていて、
他の細胞を刺激するような作用はありません。

つまり、
ベータトロフィンは最もβ細胞に特異的で、
最も強力なβ細胞増殖物質である、
ということが言えるのです。

β細胞を簡単に増やすことが出来れば、
糖尿病の患者さんを、
治すという治療の可能性が開き、
インスリンの注射によらなくても、
1型の糖尿病の患者さんを治療する道も開けます。

勿論これはまだネズミの実験レベルの話で、
生理的にもインスリン抵抗性の状態が持続すれば、
いずれは膵臓の細胞は疲弊して、
インスリンを出さなくなるのですから、
これが臨床応用されるまでには、
まだ幾多の困難がありそうですが、
以前ご紹介した膵臓のβ細胞の脱分化のメカニズムと含めて、
糖尿病の治療は、
今後新しい方向に向かうことは、
間違いのないことのように思います。

それでは今日はこのくらいで。

今日が皆さんにとっていい日でありますように。

石原がお送りしました。
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コメント 5

モカ

石原先生こんにちは。
今回もとても興味深く拝見しました。

β細胞が減ってしまうと増殖出来ないので不可逆的に糖尿病が進行してしまうのだと聞いています。

しかし最近インクレチン関連薬の投与によって、β細胞が増えるかもしれないと聞き、とても興味を持っていました。

いずれにせよ、通常では起こりにくいβ細胞の増殖がこのホルモンなどによって誘導されて新生が起こりえるのですね。

ペプチドホルモンなので、もし直接このホルモンを投与するとなれば注射なのでしょうか。
インクレチン関連薬と同じように、経口投与できる物質がベータトロフィンの分泌を増加させられればよいのでしょうか。

新生したβ細胞は、インスリン抵抗性が同時に解消出来れば働き続けることが出来るのでしょうね。

そもそもβ細胞の「疲弊」とは何か、などいろいろと考えさせられました。

今後の研究に期待したいです。
ありがとうございます。
by モカ (2013-08-29 16:56) 

fujiki

モカさんへ
コメントありがとうございます。
これは一種の代償機転の可能性もあるので、
人為的にこうしたホルモンを使用して、
それが糖尿病の患者さんに、
果たしてどのような影響があるのかは、
まだ分かりません。
ただ、β細胞が簡単に増殖したり、
α細胞に脱分化したりという知見は、
これまでの糖尿病の考え方を揺るがすものなので、
今後の研究の進捗に期待はしたいと思います。
by fujiki (2013-08-30 08:27) 

モカ

石原先生ご返事ありがとうございます。

動物実験やin vitroで成功しても実際に薬になるのはごく一部ですよね。
でも糖尿病はとても多くの人を悩ませているので期待してしまいます。

いつもありがとうございます。
by モカ (2013-08-30 14:47) 

bpd1teikichi_satoh

Dr.Ishiharaとても興味深く読めました。
大体、血糖値を下げるホルモンがインスリンしかない、
と言う事は、長い間人類は飢餓の状態に何時も慣らされて
来た、そして現代は、飽食の時代なので糖尿病が増えて来た。
更に血糖値が高いと、膵臓のβ細胞を気が付かない内に損傷させて仕舞う。
爺の妻もDPP-4阻害薬「ジャヌビア50mg」を飲んで、血糖値
を下げています。
βトロフィンが旨く投与出来て、副作用が少なく血糖値が下げられると良いですね!
by bpd1teikichi_satoh (2013-09-04 01:28) 

fujiki

bod1teikichi_satohさんへ
コメントありがとうございます。
今後の研究には是非期待したいところだと思います。
これからもよろしくお願いします。
by fujiki (2013-09-05 08:26) 

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