六号通り診療所所長のブログ

こんにちは。
六号通り診療所の石原です。

今日は胃カメラの日なので、
カルテの整理をして、
それから今PCに向かっています。

それでは今日の話題です。

今日は喘息の薬の大きな柱の1つである、
β2選択的刺激剤の功罪についての話です。

β2刺激剤という薬は、
古くから喘息の治療の中心的役割を、
担ってきた薬です。

ちょっと歴史を紐解きましょう。

1901年に副腎の髄質という部分から、
「アドレナリン」という物質が分離されました。
それがその後、交感神経の末端から分泌される、
神経伝達物質とほぼ同じものであることが分かり、
それは「ノルアドレナリン」と名付けられました。

この「アドレナリン」には、
血圧を上げたり、脈拍を上げたりする作用と共に、
強力な「気管支拡張作用」があることが明らかになりました。

喘息というのは気道が何らかの原因で、
アレルギー性の炎症を起こし、
主にエンドセリンという物質が、
過剰に産生されることで、
気道にある平滑筋という筋肉が収縮し、
気道が細くなって呼吸困難の症状を起こします。

この気道の平滑筋は、
アドレナリンの働きで拡張し、
その働きが妨害されると収縮します。

アドレナリンはホルモンですから、
受容体という鍵穴にくっついて、
その作用を表わします。

その受容体にはαとβという2種類があり、
そのうちのβは更にβ1とβ2とβ3とに分類されます。

α受容体は主に血管に働いて、
その筋肉を収縮させ、
血管を縮める働きがあります。
β1受容体は主に心臓に働いて、
心臓の働きを強め、脈を上げます。
その一方で、β2受容体は、
心臓にはあまり存在せず、
主に血管や気管支の筋肉にあって、
そこにアドレナリンがくっつくと、
平滑筋がぎゅっと広がります。

喘息発作の時に、発作を止めるために吸入をしますね。

この吸入薬の主な成分は、
β2選択的刺激剤です。
つまりこの薬を使うと、
その成分が気管支の平滑筋にある、
β2受容体にアドレナリンの代わりにくっついて、
その作用を現わし、気管支を広げるのです。
更には気管支の粘膜の充血を抑える働きもあるので、
その相乗効果で肺活量は増大します。

このタイプの薬は1960年代から使用が開始され、
その効果は絶大で、
多くの喘息患者さんの命を救いました。
これを短時間作用型β2選択的刺激剤
（short-acting β2-agonists；SABA）
と呼んでいます。

現在使われている薬では、
商品名でメプチンエアやサルタノールインヘラなどが、
それに当たります。

ところが…

1980年代になると、
この薬を常時使用している患者さんで、
喘息死の増加が報告されて、
大きな問題となりました。

喘息は苦しい病気です。
発作の時に吸入をすると、
発作が速やかに改善するので、
患者さんの身体はそれを覚えてしまい、
次第にちょっとした発作や、
それほどの症状でない時にも、
不安になって「何となく」吸入薬を使用するようになります。
つまり、吸入薬に依存するようになる訳です。

この薬はあくまで短時間作用型なので、
吸入をすれば症状は改善しますが、
1時間もすればその効果はなくなってしまいます。

医者の側にも、それならば定期的に1日何回か、
吸入を繰り返した方が良いのでは、
という考え方があり、毎日定期的に吸入をするような、
そうした処方も行なわれるようになりました。

その結果として、どういうことが起こったでしょうか？

β2選択的刺激剤とは言っても、
完全にβ2受容体のみに作用する訳ではありません。
実際には若干のβ1刺激作用も存在するのです。
このことにより、
心臓が刺激され、脈が早くなり動悸がして、
そのことが心臓に負担を掛けます。

喘息の状態が悪いということは、
充分な酸素が身体に行き渡っていない、
ということであり、
その状態が続けば、当然心臓にも負担が掛かります。
その状況で心臓に更に負担を掛ける薬を使えば、
それがきっかけとなって、
心臓死を来たすことは可能性としては考えられる訳です。

問題のもう1つはこの薬を常時使っていると、
くっつくβ2受容体の数が減ってくる場合がある、
ということです。
これを受容体のdown regulation と呼んでいます。
受容体の数が減れば、
当然その効果も減弱します。
また、常時連用していると、
気道の過敏性が亢進し、
却って気道が狭くなり易くなる、
という指摘もされています。
この薬は強引かつ一時的に気管支を広げているので、
その効果が切れた時の気管支の収縮は、
それを使う前よりも、
むしろ強くなることがあるのです。

従ってこの薬は、
喘息の急性発作の時のみ使用し、
それ以外の時期には、
極力他の予防薬で、
喘息発作の予防に努めなければいけません。

この短時間作用型β2選択的刺激剤の欠点を、
解消する目的で開発された薬剤が、
長時間作用型β2選択的刺激剤
（long-acting β2 agonists ；LABA）
です。

この薬は1回吸入すると、
12時間以上その効果が続くようなタイプの、
気管支拡張剤です。
日本では、サルメテロール（商品名セレベント）
のみが使われています。

サルメテロールは、
β2受容体の「部分作動薬」です。
この意味合いは、
たとえ気管支にある全てのβ2受容体に、
この薬がくっついたとしても、
完全には気管支が拡張はしない、
ということです。
つまり目一杯の拡張はせず、
じんわりと気管支を広げます。

このため継続して使っても、
効きが悪くなることもなく、
拡張した後に急激に収縮する、
といったことも少ないと考えられます。
また、心臓への負担も少ないと想定されます。
ただ、それでも長期間使用していれば、
受容体の数が減少する点は一緒なので、
長期使用の安全性には、
疑問符の付く点は残るのです。

さて、喘息とは気道のアレルギー性の炎症であり、
その治療の基本は、その炎症を抑えることです。
その目的で最も有効性の高い薬剤は、
言わずと知れたステロイドです。
この中でも副作用が少ない、
吸入ステロイドが、
喘息の基本薬であることは間違いがありません。

ただ、ストロイドには炎症を抑える働きはあっても、
気管支を広げる働きはないため、
ステロイドの吸入だけで、
喘息のコントロールが困難な場合には、
長時間作用型β2選択的刺激剤を、
一緒に使うのが合理的な治療の考え方だ、
とされています。

1999年から2000年くらいに掛けて、
吸入ステロイドを増量するのと、
増量せずに長時間作用型β2選択的刺激剤を一緒に使うのと、
どちらがより喘息の患者さんにメリットがあるのかを、
検討した結果が報告され、
肺機能や症状改善の面で、
気管支拡張剤を一緒に使った方が良い、
という結論が出たのです。

その結果を受けて、吸入ステロイドと気管支拡張剤の合剤が、
広く使用されるようになりました。

商品名ではアドエアとシムビコートと呼ばれる薬がそれです。

さて、長時間作用型β2選択的刺激剤は、
喘息死や心臓死を増やすような副作用はないと、
長く信じられて来ました。

しかし、2004年に行なわれた大規模臨床試験において、
この薬剤の使用でも、
矢張り喘息死や喘息の重症発作が多くなる、
という衝撃的な結果が報告されました。

ただ、これはまあある意味では当然のことで、
長時間作用型であるとは言っても、
心臓に全く負担を掛けない訳ではありませんし、
長期間持続的に使用していれば、
気道の過敏性は亢進する可能性も、
当然考えられるのです。

問題のポイントは、
呼吸機能や症状の改善で薬の効果を判断すると、
気管支拡張剤である以上、
当然良い結果が出るということです。
それを長期間使用した時に、
どのような変化が気道に起こり、
そこにどのような危険性があるのか、
と言う点については、
相当の人数の患者さんを、
かなりの長期間観察しなければ、
簡単に結論の出せる事項ではないのです。

この点に、
喘息の薬の本当の有用性を判断することの、
難しさがあると、僕は思います。

さて、今までのところを纏めるとこうなります。

β2選択的刺激剤は、強力な気管支拡張作用を持ち、
喘息発作のコントロールに、
欠かすことの出来ない薬剤ですが、
常用的な長期間の使用では、
却って発作を起こり易くし、
時には喘息死を誘発するような危険性を孕んでいます。
その危険性は短時間作用型の方が強くはありますが、
長時間型でも皆無ではなく、
従ってその使用はなるべく短期間に留めるべきで、
漫然と続けるべき薬剤ではありません。

それでは、ステロイドと長時間作用型β2選択的刺激剤を、
一緒にした合剤の場合はどうなのでしょうか？

2008年頃の考え方としては、
合剤はそのお互いの短所を補う利点があるので、
一緒に使用する場合には、
薬剤による喘息の悪化や、
突然死、喘息死の増加はない、
というのが一般的見解でした。
それを検証した論文も、
幾つか発表されています。

こうした検証で難しいのは、
対象とする患者さん全体の中では、
不幸な転帰を取られる方は、
実際には極少数なので、
1つのデータだけで、
その死亡が薬によって影響されたものなのかどうかを、
統計的に示すのが困難だ、
という点にあります。

従って、例数を増やすために、
メタアナリシスと言って、
これまでに発表された多くのデータを集積し、
そこに一定の関連がないかどうかを検討する、
という方法が多く取られます。

ただ、この場合データの背景はまちまちなので、
果たして結論がただの統計のマジックではないのか、
という点については慎重な検討が必要だと僕は思います。

そして、つい先月のことですが、
吸入ステロイドを一緒に使っていても、
長時間作用型β2選択的刺激剤には、
喘息死を増やすリスクがある、
との結果が発表され、
これを元にアメリカのFDAは、
ステロイドとの合剤を含めた、
長時間作用型β2選択的刺激剤全般に、
その使用は極力短期間にとどめるように、
との警告を出したのです。

ちょっと長くなりましたので、
最近の動向については、
明日に続けたいと思います。

それでは今日はこのくらいで。

今日が皆さんにとっていい日でありますように。

石原がお送りしました。