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膵臓癌発症に関わる生殖細胞突然変異とその意義について [医療のトピック]

こんにちは。
北品川藤クリニックの石原です。

今日は金曜日でクリニックは休診ですが、
老人ホームや保育園の診療には廻る予定です。

それでは今日の話題です。
今日はこちら。
膵癌と遺伝子変異.jpg
2018年のJAMA誌に掲載された、
膵臓癌の遺伝子変異の意義を検証した論文です。

癌というのは遺伝子の変異が複数蓄積することで、
発症に至ると考えられています。
このうちで遺伝性の癌や癌の素因として影響するのは、
生殖細胞に起こる突然変異で、
これは親から子供に形質として遺伝します。

たとえば癌抑制遺伝子に関する生殖細胞突然変異があれば、
癌細胞が身体で生まれた時に、
それを修復するような力が弱いので、
それだけ癌が発症し易いと考えられます。

家族性乳癌の原因遺伝子として有名な、
BRCA1やBRCA2の遺伝子の変異は、
こうした生殖細胞突然変異の1つで、
この変異があることにより、
高率に乳癌が発症することが知られています。

予後の悪い癌として有名な膵臓癌(浸潤性膵管癌)にも、
複数の原因遺伝子としての生殖細胞突然変異が知られていますが、
そのスクリーニングや経過観察における意義は、
まだ定まったものではありません。

今回の研究はメイヨー・クリニックにおいて、
膵臓癌に関連する可能性のある21種類の生殖細胞突然変異と、
膵臓癌のリスクとの関連を、
3030例の膵臓癌の事例と、
癌のない123136名のコントロールと比較して、
検証しています。

その結果、
21種類の遺伝子変異のうち、
6種類の変異がそれぞれ独立して、
膵臓癌のリスクと関連を持っていました。

最も膵臓癌のリスクと関連があったのは、
CDKN2Aという癌抑制遺伝子の変異で、
膵臓癌群の0.3%、コントロール群の0.02%で認められ、
この変異があることにより、
膵臓癌のリスクは12.33倍(95%CI: 5.43から25.61)有意に増加していました。
それ以外にBRCA1、BRCA2、TP53、ATM、MLH1という5つの遺伝子の変異が、
CDKN2A遺伝子ほどではありませんが、
それぞれ有意に膵臓癌のリスクを増加させていました。

この6つの遺伝子変異を併せてみると、
膵臓癌の患者さん全体のうち5.5%は、
何らかのこれらの遺伝子変異を持っていました。
遺伝性の癌に限るとその比率は7.9%に増加していました。

このように、
遺伝子変異の有無により膵臓癌のリスクは上昇しますが、
全体に占めるその比率はそれほど高いものではないので、
どのような対象者に検査をすることが、
有用性が高いのかの検証が必要ですし、
遺伝性でCDKN2A遺伝性の解析を行って、
膵臓癌のスクリーニングを、
変異の陽性者で継続したところ、
通常より予後が良かった、
という報告もあるので、
今後どのような遺伝子変異を組み合わせて、
スクリーニングを施行することが、
患者さんの予後の改善に結び付くのか、
その観点での検証にも期待をしたいと思います。

それでは今日はこのくらいで。

今日が皆さんにとっていい日でありますように。

石原がお送りしました。
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睡眠時間と認知症と死亡リスク(2018年久山町研究) [医療のトピック]

こんにちは。
北品川藤クリニックのお石原です。

今日は午前午後ともいつも通りの診療になります。

それでは今日の話題です。
今日はこちら。
睡眠時間と認知症久山町研究.jpg
2018年のJournal of the American Geriatrics Society誌に掲載された、
日本の代表的な疫学データを活用した、
睡眠時間の長短と認知症の発症リスク、
および生命予後との関連についての論文です。

睡眠と認知症との関連についてはこれまでにも多くの報告があります。

昼間に眠気や居眠りについては、
認知症のリスクや認知機能低下のリスクと、
関連があるという報告が複数あり、
これは脳の覚醒機能の低下によるものと考えられています。

睡眠時間と認知機能との関連についても複数の報告がありますが、
睡眠時間が長い方が認知機能の低下と関連がある、
と言う報告がある一方で、
睡眠時間と認知機能との間には関連はない、
という報告もあってその見解は割れています。

2017年のNeuroapidemiology誌に掲載されたメタ解析では、
20の疫学研究における、
トータルで53942名(平均年齢66.9歳)のデータをまとめて解析した結果、
7から8時間未満という平均の睡眠時間と比較して、
8時間から10時間以上という長時間の睡眠は、
認知機能低下のリスクを1.42倍(95%CI:1.27から1.59)、
軽度認知機能障害のリスクを1.38倍(95%CI;1.23から1.56)、
認知症のリスクを1.42倍(95%CI:1.15から1.77)、
それぞれ有意に増加させていました。

これは睡眠時間が長い方が、
認知症のその後の発症リスクは高い、
という結果です。

今回の研究は日本の代表的な疫学データの1つである、
九州の久山町研究のデータによるもので、
登録の時点で60歳以上で認知症のない、
トータル1517名の一般住民を対象として、
中央値で8.8年間の経過観察を行い、
睡眠時間と認知症の発症、および生命予後との関連を検証しています。

睡眠時間は対象者の申告によるもので、
5時間未満、5時間から6.9時間、7から7.9時間、8から9.9時間、
10時間以上に区分されています。

その結果、
経過観察中に294名が認知症を発症し、
282名が死亡しています。

睡眠時間と認知症との関連を見ると、
5から6.9時間を基準とした時に、
5時間未満では2.64倍(95%CI: 1.38から5.05)、
10時間以上では2.23倍(95%CI: 1.42から3.39)と、
いずれも有意に認知症のリスクが増加していました。

また、総死亡で見ても、
5から6.9時間を基準とした時に、
5時間未満では2.29倍(95%CI: 1.15から4.36)、
10時間以上では1.67倍(95%CI: 1.07から2.60)と、
睡眠時間が長くても短くても、
いずれも総死亡のリスクは有意に増加していました。

このリスクの最も低い睡眠5から6.9時間において、
対象者が睡眠剤を使用していると、
していない場合と比較して、
認知症発症リスクは1.66倍に、
総死亡のリスクも1.83倍にそれぞれ増加していました。

死亡リスクの増加と睡眠時間との関連について、
個別の死亡原因との関係を検証しましたが、
心血管疾患、癌、呼吸器疾患による死亡には有意な差がなく、
それ以外の死因においてのみ、
有意な関連が認められました。

このように今回のデータでは、
睡眠時間が5時間未満と短くても、
10時間以上と長くても、
いずれも認知症リスクも総死亡のリスクも
増加するという結果になっています。

ただ、これはそうした睡眠の習慣自体がリスクであるのか、
それとも睡眠時間を短くしたり長くしたりするような、
病気や薬などの影響がそうした結果をもたらしているのか、
そうした点は分からない、ということには注意が必要です。

また今回の睡眠時間のデータは、
あくまで本人の申告によるものですが、
眠れない、と主張する人に限って、
実際には意外に多く寝ている、
というようなことも経験しているので、
それをそのまま鵜呑みにしてデータ化することにも、
問題はあるように思います。

いずれにしても、
レビー小体型認知症における、
レム睡眠行動異常(夜に夢を見て実際に暴れたりする)は、
認知症に先行にしてかなり早い時期から出現している、
という知見もありますし、
認知症と睡眠というものは、
かなり関連の深いものであることは確かなようです。

それでは今日はこのくらいで。

今日が皆さんにとっていい日でありますように。

石原がお送りしました。
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原発性胆汁性胆管炎へのベザフィブレートの上乗せ効果 [医療のトピック]

こんにちは。
北品川藤クリニックの石原です。

今日は水曜日なので診療は午前中で終わり、
午後は産業医の面談などで都内を廻る予定です。

それでは今日の話題です。
今日はこちら。
PBCの治療.jpg
今年のthe New England Journal of Medicine誌に掲載された、
原発性胆汁性胆管炎という胆道の病気の、
新しい治療の効果についての論文です。

原発性胆汁性胆管炎という病気があります。
これは自己免疫疾患の一種で、
肝臓の中の小さな胆管に、
リンパ球系の炎症が進行性に起こり、
肝硬変や肝不全に移行することもある、
という難病の1つです。

以前は原発性胆汁性肝硬変(PBC)と呼ばれていましたが、
元々小さな胆管に起こる病気で、
肝硬変になる方は比率的には少ないので、
2015年に国際的な取り決めにより、
原発性胆汁性胆管炎という病名に変更となりました。
ただ、難病指定されている関係もあり、
日本ではまだ原発性胆汁性肝硬変という病名も使用されています。

この病気の根本的な治療は未だありませんが、
1991年にウルソデオキシコール酸(商品名ウルソなど)という胆汁酸の一種に、
この病気による検査値を改善する効果のあることが発表されました。
臨床報告自体は1980年代よりあり、
それが精度の高い臨床試験により確認されたのです。
New England…誌に載ったその文献がこちらです。
PBCへのウルソの効果.jpg
文献によれば2年間のウルソの使用(体重kg当たり13から15ミリグラム)により、
偽薬と比較して病状や検査値にはトータルな改善が認められました。

その後も同様の研究結果が複数報告され、
ウルソデオキシコール酸は原発性胆汁性胆管炎の、
標準治療となりました。

ただし、病気の性質上、
肝硬変に以降する患者さんが明確に減ったり、
生命予後が明確に改善した、
というような結果は殆ど得られませんでした。
また、4割の患者さんでは、
この治療による充分な反応は認められませんでした。

つまり、ウルソデオキシコール酸の治療が、
不充分な場合の別の治療が必要なのです。

その1つの候補として開発され、
アメリカでは2016年に採用されているのがオベチコール酸です。 

胆汁酸は脂肪の消化吸収を助ける作用を持つ物質ですが、
最近の研究により、細胞核の核内受容体である、
FXRという受容体に結合して、
様々な細胞応答を行なう、
という別個の作用も持っています。

このFXRを強く活性化する胆汁酸として誘導された物質が、
オベチコール酸です。

ウルソデオキシコール酸の原発性胆汁性胆管炎に対する効果も、
その一部はFXRを介したものと想定されていますから、
オベチコール酸はより高い有効性が想定されるのです。
そして、既に非アルコール性脂肪肝炎においても、
一定の有効性が確認されています。

2016年のNew England…誌に掲載された、
オベチコール酸の第三相臨床試験においては、
ウルソデオキシコール酸で効果の不充分か副作用などのために使用が困難な、
原発性胆汁性胆管炎の患者さん217名を、
患者さんにも主治医にも分からないように3つの群に分け、
第1のグループは1日10ミリグラムのオベチコール酸を使用し、
第2のグループは1日5ミリから10ミリグラムのオベチコール酸を使用し、
第3のグループは偽薬を、
ウルソを使用していればそれに上乗せの形で、
12ヶ月の継続使用を行なっています。
全体の93%ではウルソが使用されていました。

比較のポイントは、
ALPという数値が最低でも治療前から15%低下して、
正常上限の1.67倍未満となり、
総ビリルビンが正常となることを有効としています。

治療により有効と判定されたのは、
オベチコール酸5から10ミリグラム群では46%で、
10ミリグラム群では47%であったのに対して、
偽薬では10%に留まっていました。
非侵襲的な肝臓の線維化の指標には、
3群間で有意な差は認められませんでした。

有害事象ではかゆみはオベチコール酸の使用で頻度が高く、
重篤な有害事象もオベチコール酸の使用で高かったのですが、
心不全や肝不全に伴う症状が多く、
あまりオベチコール酸の使用と、
因果関係が想定されるものはありませんでした。

この臨床試験では、
確かに一定の上乗せ効果がオベチコール酸には認められています。

ただ、実際には有効であったのは半数以下に留まっていて、
関連は明確ではないとは言え、
全体に有害事象が多くなっている、
という点にも注意が必要な結果でした。

この薬は日本においても導入が検討されましたが、
2018年2月の大日本住友製薬のプレスリリースによると、
その開発は中止されたようです。
そのプレスリリースがこちらです。
オベチコール酸.jpg
どういう事情かは分かりませんが、
少し残念な気がします。

さて、このオベチコール酸以外に、
ウルソデオキシコール酸の効果が不充分な場合に、
その上乗せとして検討されている薬が、
PPAR作動薬で、
現在中性脂肪の降下剤として使用されている、
ベザフィブレートです。

今回の第3相臨床試験では、
ウルソデオキシコール酸による治療効果が不充分であった、
原発性胆汁性胆管炎の患者さん100例を、
患者さんにも主治医にも分からないように、
くじ引きで50例ずつの2群に分け、
一方はウルソデオキシコール酸に上乗せして、
ベザフィブレート1日400mgと使用し、
もう一方は偽薬を使用して、
24ヶ月の治療を継続し、その効果を比較しています。

ウルソデオキシコール酸は、
体重1キロ当り13から15mgが使用されています。
その6ヶ月以上の治療を行っても、
血液のALPやALTという肝機能の数値が、
正常上限の1.5倍を超えて上昇しているか、
総ビリルビン濃度が異常値であることが、
対象者の条件となっています。
ただし、総ビリルビン濃度が3mg/dLを超える場合は除外されています。

その結果、
治療終了の時点で全ての肝機能の数値が正常な比率は、
ベザフィブレート群が31%であったのに対して、
偽薬では0%で、ベザフィブレートの治療により、
明確な治療効果が認められました。
血液のALPの正常化率のみで見ると、
偽薬では2%に対してベザフィブレート群では67%で、
肝臓の繊維化の指標についても、
有意な改善効果が認められました。
有害事象としては筋肉痛や腎機能の低下が、
治療群では有意に高くなっていました。

このように完全に数値が正常化したのは3割ですが、
3分の2以上の対象者で治療効果は認められ、
ベザフィブレートというこれまで使用経験の多い安価な薬で、
明確な治療効果の得られた意義は大きく、
日本でも使用可能な薬であることも考えると、
今後の進捗を期待して待ちたいと思います。

それでは今日はこのくらいで。

今日が皆さんにとっていい日でありますように。

石原がお送りしました。
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コーヒーと慢性腎臓病(2018年韓国の疫学データ) [医療のトピック]

こんにちは。
北品川藤クリニックの石原です。

今日は午前午後ともいつも通りの診療になります。

それでは今日の話題です。
今日はこちら。
コーヒーと慢性腎臓病.jpg
2018年のthe American Journal of Medicine誌に掲載された、
コーヒーと慢性腎臓病との関連についての、
韓国の疫学データを解析した論文です。

2012年のNew England…の疫学論文以降、
コーヒーを適度に飲むことに健康上のメリットがあり、
各種の疾患や死亡リスクを減少させるという知見は、
ほぼ確立されたという感があります。

コーヒーに含まれているカフェインは、
短期的には血圧を上昇させますが、
慢性の投与ではむしろ血圧を降下させ、
他に含まれるクロロゲン酸などの生理活性物質には、
抗酸化作用は抗炎症作用のあることが確認され、
それが心血管疾患の予防に繋がると想定されています。

慢性腎臓病は生命予後に大きな影響を与える内臓疾患で、
その成因は高血圧や動脈硬化など、
心血管疾患ともリンクする部分がありますが、
心血管疾患の予防のための戦略が、
必ずしも慢性腎臓病の予防には繋がらない、
という複雑な側面もあります。

今回の研究ではこれまであまり明確ではなかった、
コーヒーの摂取量と慢性腎臓病の予後との関連を、
韓国の住民データを活用して検証しています。

別個の疫学データから抽出した、
登録の時点で腎機能の正常な40から69歳の8717名を対象に、
コーヒーの常用量を週に0杯、週に1杯未満、週に1から6杯、
毎日1杯、毎日2杯以上の5つに分け、
慢性腎臓病の発症リスクと、
コーヒーの摂取量との関連を検証しています。

対象者のうち52.8%は毎日コーヒーを飲む習慣があり、
中間値で11.3年の経過観察期間中に、
そのうちの9.5%が慢性腎臓病を発症していました。

血圧や心血管疾患、糖尿病などの関連する因子を補正した結果として、
コーヒーを全く飲まない人と比較して、
毎日1杯飲む人は24%(95%CI: 0.63から0.92)、
毎日2杯以上飲む人は20%(95%CI: 0.65から0.98)、
慢性腎臓病の発症リスクが有意に低下していました。
推計の糸球体濾過量の低下率も、
コーヒーの常用者では低下していました。

このように、
心血管疾患のこれまでのデータと比較して、
クリアさはやや欠けるという気がしますが、
コーヒーの飲用は慢性腎臓病の発症についても、
一定の有効性があることが示されたことには意義があり、
今後また別個のデータによる検証の積み重ねを期待したいと思います。

それでは今日はこのくらいで。

今日が皆さんにとっていい日でありますように。

石原がお送りしました。
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ビタミンとミネラルのサプリメントの心血管疾患に対する効果 [医療のトピック]

こんにちは。
北品川藤クリニックの石原です。

今日は午前午後ともいつも通りの診療になります。

それでは今日の話題です。
今日はこちら。
サプリメントとビタミンの効果.jpg
2018年のJournal of the American College of Cardiology誌に掲載された、
ビタミンやミネラルのサプリメントの、
心血管疾患の予防と治療に対する効果を検証した、
メタ解析の論文です。

各種ビタミンやカルシウムなどのミネラルの不足が、
心血管疾患のリスクになり、
バランスの取れた食事がその予防に結び付くことは、
多くの疫学データからほぼ実証されている事実です。

ただ、特定のビタミンやミネラル、
またそれを選択して複数のものを、
サプリメントとして摂ることが、
心血管疾患の予防や治療に有効であるのか、
と言う点については未だ一致した見解が得られていません。

ビタミンDやカルシウム、ニコチン酸については、
比較的多くの臨床研究が存在していますが、
少なくとも明確な予防や治療の効果は確認されていません。

今回の研究はこれまでのメタ解析と、
それ以降の個別の介入試験のデータをまとめて解析したもので、
現時点での信頼のおける集めうるデータの全てを、
集大成したと言って良い内容になっています。

その結果、
信頼性はそれほど高くはないものの、
心血管疾患の予防効果が有意に認められたのは、
心血管疾患トータルに対する葉酸のサプリメントの効果と、
葉酸とビタミンB群のサプリメントの脳卒中に対する効果です。

それ以外には明確な有用性の認められたものはなく、
マルチビタミン、ビタミンC、D、βカロテン、
カルシウム、そしてセレニウムのサプリメントは無効で、
抗酸化物質の合剤
(ビタミンA、C、E、βカロテン、セレニウム、亜鉛のうちの2種類以上)
とナイアシンとスタチンの同時投与については、
総死亡のリスクをむしろ増加させていました。

このようにほぼ全てのビタミンとミネラルのサプリメントは、
心血管疾患の予防や治療には無効もしくは有害で、
食事でのバランスの良い摂取を心がけることとは、
全く意味合いの違うことであると考えた方が良いようです。

それでは今日はこのくらいで。

今日が皆さんにとっていい日でありますように。

石原がお送りしました。
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